O neurocientista espanhol Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) trabalha em seu laboratório. Ele foi um dos pioneiros a desvendar a estrutura microscópica do cérebro humano. Por esses estudos, ganhou o Nobel de Medicina de 1906, dividido com o italiano Camilo Golgi (1843-1926). Foto: Instituto de Neurobiología S. Ramón y Cajal (CSIC).

Desde os trabalhos pioneiros sobre a neurologia humana realizados em 1913 por um dos pais da histologia, o cientista espanhol Santiago Ramón y Cajal (1852-1934), acreditava-se que os neurônios presentes no cérebro humano adulto eram incapazes de se multiplicar. No entanto, estudos recentes têm mostrado que não é bem assim, e que algumas regiões do cérebro humano ganham novos neurônios ao longo de toda a vida. Vejamos como isso ocorre.

Durante a evolução, a formação de novos neurônios, conhecida como neurogênese, diminuiu à medida que aumentava a complexidade do cérebro. A ocorrência de neurogênese em adultos é comum em crustáceos e vertebrados como peixes e anfíbios. Répteis, por exemplo, são capazes de regenerar partes inteiras de seu cérebro. Porém, esse processo era desconhecido em aves e mamíferos até poucas décadas atrás.

Essa visão começou a mudar a partir da década de 1960, devido às pesquisas conduzidas pelo neurocientista norte-americano Joseph Altman, do Instituto de Tecnologia do Massachusetts (MIT), nos Estados Unidos.

Altman utilizou um precursor radioativo do DNA, conhecido como timidina-H ³ , para mostrar que novas células com morfologia neuronal podiam ser encontradas no bulbo olfatório, no hipocampo e no neocórtex de ratos e gatos adultos. As moléculas de timidina radioativa, após injetadas nesses animais, foram utilizadas por células nas quais estava acontecendo a síntese de DNA, um evento que ocorre durante o processo de divisão celular. Essas células foram posteriormente rastreadas por microscopia, por meio da radioatividade das células multiplicadas.

Contudo, o trabalho desenvolvido pela equipe de Altman teve pouco impacto no meio científico e seus resultados acabaram questionados por outros estudos que não indicaram que esse processo pudesse ocorrer em mamíferos mais evoluídos como macacos, por exemplo.

Na década de 1980, o neurocientista Fernando Nottebohm, da Universidade Rockefeller, em Nova Iorque (EUA), e sua equipe publicaram vários estudos mostrando que novos neurônios são produzidos no sistema sonoro de aves adultas. Essas células surgem nos ventrículos e migram através do parênquima até alcançar seu destino final, onde adquirem características morfológicas e estruturais de neurônios. Nesses locais, elas estendem corretamente seus axônios e são capazes de receber informações sinápticas e de serem ativadas por estímulos auditivos.

Essas descobertas deram novo fôlego para pesquisas na área. Os estudos passaram a utilizar a bromodeoxiuridina (BrdU), substância que, após injetada em animais adultos, é utilizada como substituto do nucleotídeo timidina pelas células que estejam sintetizando DNA e, portanto, se preparando para a divisão celular. Novos neurônios marcados com BrdU podem ser visualizados com a ajuda de técnicas imunoquímicas.

Neurogênese no cérebro humano

Neurônios piramidais no córtex cerebral humano. A primeira evidência de multiplicação neuronal no cérebro de humanos adultos foi obtida há dez anos (foto: BrainMaps.org).

A primeira evidência de que ocorria multiplicação neuronal no cérebro de humanos adultos foi obtida há exatamente dez anos, em um trabalho realizado pela equipe de Peter Eriksson, do Instituto de Neurologia do Hospital da Universidade de Sahlgrenska, em Gotemburgo, na Suécia.

Esses pesquisadores examinaram autópsias de cérebros de pacientes com câncer que haviam recebido BrdU para marcar células que estavam proliferando em suas regiões tumorais. As amostras indicaram a presença de novos neurônios na região do hipocampo e a existência dessas células foi confirmada com o recurso a marcadores específicos para neurônios.

Atualmente, acredita-se que poucas regiões do cérebro humano adulto são neurogênicas, isto é, capazes de produzir ou recrutar novos neurônios sob condições normais. A neurogênese foi comprovada em duas regiões do cérebro humano: a zona subgranular do giro dentado do hipocampo e a zona subventricular do bulbo olfatório, região formada por células associadas com a integração de sensações olfativas.

Diversos estudiosos do assunto consideram o restante do cérebro uma área não neurogênica. Existem evidências que sugerem a ocorrência desse processo em outras regiões do cérebro adulto, mas elas ainda não estão estabelecidas de forma clara pela ciência.

As pesquisas indicam que o bulbo olfatório e o giro dentado do hipocampo recebem neurônios recém-produzidos durante toda a vida adulta. Nessas regiões a adição de novos neurônios é mais uma forma pela qual o cérebro pode modificar seu próprio circuito funcional e alterar sua plasticidade, ao lado de alterações moleculares, sinápticas e morfológicas.

Portanto, esse processo de renovação celular não tem apenas a função de substituir neurônios envelhecidos ou mortos, mas representa também uma resposta adaptativa a modificações promovidas pelo ambiente em que o animal vive ou pelo seu meio interno. Essa plasticidade está associada com a capacidade do cérebro de se modificar morfologicamente ou funcionalmente durante sua maturação, diante do aprendizado, de alguma patologia ou quando confrontado com modificações ambientais.

Origem da neurogênese

Bulbo olfatório e nervo olfatório ilustrados pelo médico belga Andreas Vesalius (1514-1564) em seu atlas de anatomia De Humani Corporis Fabrica. O bulbo olfatório é uma das regiões em que se confirmou a formação de novos neurônios no cérebro humano adulto.

As pesquisas têm mostrado que, em áreas restritas do cérebro de mamíferos, novos neurônios funcionalmente ativos são gerados de forma contínua a partir de grupos de células-tronco neuronais.

Nos últimos dez anos, vários estudos têm indicado que a neurogênese no adulto pode ser estimulada por danos cerebrais. Lesões no hipocampo causadas por traumas e isquemia, por exemplo, podem estimular o surgimento de neurônios no giro dentado e no bulbo olfatório. O grau de desenvolvimento da neurogênese em adultos pode depender da relação entre os benefícios gerados pelos neurônios recém criados e os problemas que eles podem ocasionar ao circuito nervoso ao qual se integram.

Acredita-se que células associadas com neurônios chamadas astrócitos e localizadas entre o ventrículo lateral e o estriado ativam células-tronco neuronais que se diferenciam e migram para regiões como o bulbo olfatório. Em roedores, estima-se que essa migração envolva cerca de 30 mil células a cada dia.

Outras regiões cerebrais consideradas não neurogênicas podem também se tornar neurogênicas após danos cerebrais. Estudos indicam o surgimento desse processo no neocórtex, no estriado, na amígdala e na substância negra de roedores após a ocorrência de lesões neuronais ou isquemia. Contudo, as técnicas de pesquisa usadas atualmente não são precisas o suficiente para visualizar um número relativamente pequeno de novos neurônios e estimar com clareza a ocorrência desse processo em regiões normalmente não neurogênicas.

Mas em que extensão a neurogênese do adulto se assemelha ao processo que ocorre em nossa vida embrionária? Aparentemente, ambos são similares quanto aos marcadores moleculares expressos durante a maturação das células e em relação às mudanças morfológicas verificadas. A única diferença observada até o momento é que as células adultas apresentam ciclo celular mais lento que o das formas embrionárias e que as primeiras se localizam mais externamente nos tecidos colonizados. Novas pesquisas futuras são necessárias para confirmar essa similaridade.

Estudos indicam que o estado físico e alterações patológicas e psicológicas podem influenciar a neurogênese adulta. A utilização crônica de drogas como morfina e heroína, por exemplo, diminui a neurogênese no hipocampo de ratos adultos. Experiências traumáticas no início da vida, como uma separação maternal, diminuem a proliferação celular e a produção de neurônios no giro dentado em ratos adultos. Por outro lado, a atividade física promove a proliferação celular no giro dentado.

Função dos novos neurônios
Apesar das descobertas recentes, uma questão permanece: qual o papel desempenhado pelos neurônios recém produzidos? Essas células podem apresentar, ao menos inicialmente, uma maior plasticidade sináptica que os outros neurônios habitantes das regiões por elas colonizadas. Assim, a neurogênese pode promover uma adaptação a estímulos ambientais.

Esse processo adaptativo pode estar associado com a aprendizagem e com a memória. Pesquisas indicam que, em aves canoras, uma multiplicação neuronal está associada com o aprendizado do canto. Há também indícios de que essa proliferação celular esteja ligada ao desenvolvimento da noção espacial e à discriminação olfativa em roedores.

Novas pesquisas são necessárias para que possamos compreender realmente os mistérios do fascinante e intricado cérebro dos mamíferos. Temos muito a aprender para compreender claramente que células estão se multiplicando para que, no futuro, possamos saber lidar melhor com patologias e potencialidades no nosso cérebro. 


Jerry Carvalho Borges
Universidade do Estado de Minas Gerais
Antonio Carlos Borges
Doutorando / Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Universidade de São Paulo
07/11/2008

SUGESTÕES PARA LEITURA Abrous, D.N., Koehl, M. e Le Moal, M. (2005). Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology. Physiol Rev. 85, 523-569. Aimone, J.B., Wiles,J. e Gage, F.H. (2006). Potential role for adult neurogenesis in the encoding of time in new memories. Nat. Neurosci. 9, 723-727. Brainard, M.S. e Doupe, A.J. (2002). What songbirds teach us about learning. Nature 417, 351-358. Bruel-Jungerman, E., Rampon, C. e Laroche, S. (2007). Adult hippocampal neurogenesis, synaptic plasticity and memory: facts and hypotheses. Rev. Neurosci. 18, 93-114. Chapouton, P., Jagasia, R. e Bally-Cuif, L. (2007). Adult neurogenesis in non-mammalian vertebrates. Bioessays 29, 745-757. Goldman, S.A. (1998). Adult neurogenesis: from canaries to the clinic. J. Neurobiol. 36, 267-286.